生科蒋争凡课题组在Molecular Cell发文报导细胞凋亡
来源:丸子头网 发表于2019-08-04 07:12:54 编辑:邓丽君
摘要: 2019年3月13日,世界闻名学术期刊Molecular Cell在线宣布了北京大学生命科学学院蒋争凡研讨组在天然免疫范畴的最新研讨成果。 外来病原体的侵略能够激活宿

 

生科蒋争凡课题组在Molecular Cell发文报导细胞凋亡保持“天然免疫缄默沉静”机制

 

生科蒋争凡课题组在Molecular Cell发文报导细胞凋亡保持“天然免疫缄默沉静”机制

 

生科蒋争凡课题组在Molecular Cell发文报导细胞凋亡保持“天然免疫缄默沉静”机制

2019年3月13日,世界闻名学术期刊Molecular Cell在线宣布了北京大学生命科学学院蒋争凡研讨组在天然免疫范畴的最新研讨成果——。

 

外来病原体的侵略能够激活宿主的天然免疫反响,包含抗感染I-型干扰素等细胞因子的发作、炎性小体(inflammasome)的活化、细胞凋亡(apoptosis)活化以杀死被感染的细胞。尽管三者关于铲除病原微生物都很重要,但任何一条通路的过度活化均会引起本身免疫疾病的发作,如系统性红斑狼疮(I-型干扰素过度发作)和类风湿性关节炎(炎性因子过度发作)等,所以研讨天然免疫系统的稳态调控具有重要的理论及实际意义。2019年,蒋争凡课题组宣布在Immunity中的文章展现了炎性小体活化后负调控I-型干扰素通路。病原微生物感染细胞并激活炎性小体后,被活化的炎性蛋白酶(Inflammatory caspases:CASP1/11/4/5)切开cGAS,按捺胞质DNA诱导的I-型干扰素发作。炎性小体缺点小鼠在DNA病毒影响下发作更多的细胞因子,因而对病毒感染有更强的反抗才能。

 

 

 

 

 

 

在本研讨中,蒋争凡课题组进一步发现病原微生物感染导致的细胞凋亡通路被活化时,能够激活多个凋亡效应蛋白酶(Apoptotic effector caspases: CASP3/6/7)。活化的凋亡蛋白酶切开多条天然免疫通路中的要害蛋白:cGAS, MAVS和IRF3,并使这些蛋白彻底失活,以此负调理宿主细胞内cGAS-STING或许RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化,防止细胞因子的过度发作。与此相应的是,Apoptotic caspase缺失的细胞和小鼠与野生型比较具有更强的抗病毒(DNA及RNA病毒)才能。其间,CASP3发挥最为重要的调理效果。风趣的是,人体细胞中的CASP7不发挥这种调控效果,而鼠源细胞CASP7有用果,标明不同物种间免疫调控存在较大的差异。更有意义的是,为了确保MAVS这个要害蛋白的失活,细胞内活化的CASP3在MAVS的两个位点进行切开,而且只要榜首位点骤变后,才到第二位点进行切开;而在体外运用纯化的CASP3蛋白进行体外切开时,CASP3只能在榜首位点切开,不能够在榜首位点骤变后的MAVS中进行第二位点的切开。这些成果为天然免疫信号通路间的彼此调控,MAVS防止免疫过度及稳态的坚持供给了新的视角。

活化的凋亡蛋白酶切开多条天然免疫通路中的要害蛋白:cGAS, MAVS和IRF3,并使这些蛋白彻底失活,以此负调理宿主细胞内cGAS-STING或许RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化,防止细胞因子的过度发作

细胞凋亡在机体的生命进程中无时无刻不在发作。细胞凋亡在胚胎发育阶段铲除剩余的和已完成使命的细胞,如指/趾间结构去除和尾巴的消失,确保胚胎的正常发育;在成年个别中铲除变老和病变的细胞,如皮肤细胞的掉落和消化道细胞的替换、泌乳后乳腺的衰退及免疫细胞的阳/阴性挑选,坚持器官细胞的动态平衡,确保机体的健康。这些随时都在发作的细胞凋亡与其它所有类型细胞逝世都不同的是:细胞凋亡不引起天然免疫的活化,即逝世细胞坚持“天然免疫缄默沉静”。这样的“免疫缄默沉静”关于机体的正常生理活动是至关重要的。不然胚胎无法正常发育,而成年个别则会一直处于发炎状况。以往的多项研讨标明,细胞凋亡过程中线粒体DNA(mtDNA)会随同细胞色素c被释放到细胞质中,而这些胞质中的mtDNA会激烈激活cGAS-STING通路,发作I-型干扰素并导致炎症反响。因而,细胞凋亡怎么坚持“天然免疫缄默沉静”是一个十分有意义的、悬而未决的科学问题。2019年,Richard Flavell团队及Benjamin Kile团队在Cell宣布的两篇文章一起指出Apoptotic caspases在此过程中起要害效果,可是详细机制不清楚。蒋争凡课题组的上述发现标明,凋亡活化的Casp-3/-6/-7经过切开cGAS和IRF3有用阻断mtDNA诱导的cGAS-STING活化,从而防止I-型干扰素发作及炎症反响的发作。一起,切开MAVS和IRF3则能彻底阻断RIG-I-MAVS介导的天然免疫活化。这些成果很好地解说了细胞凋亡怎么确保“天然免疫缄默沉静”这个重要的科学问题。

 

以上成果进一步证明病原微生物感染细胞后激活的I-型干扰素发作、细胞凋亡与炎症小体活化三者之间存在互相制约的精细调理,为天然免疫稳态坚持及本身免疫疾病的医治供给了理论依据;一起提示人们在临床运用各类Caspase按捺剂时,需充分考虑Caspase被按捺后或许发作的不妥的免疫活化,以及Caspase按捺剂有或许作为新式的免疫促进剂。

2019级生科博士生宁小涵、2019级PTN博士生王宇涛(已结业)和2019级CLS博士生景淼为论文的一起榜首作者,蒋争凡为通讯作者。北京大学人民医院黄晓军教授和路易斯安那州立大学兽医学院Ji-Ming Feng(冯继明)教授参加了本项意图研讨。本研讨工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家要点基础研讨项目、北京大学“细胞增殖与分解”教育部要点实验室及“北大-清华生命科学联合中心”的赞助。

 

 

 

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